ASPETTI METABOLICI DELLA SINDROME DELLE APNEE NOTTURNE

ASPETTI METABOLICI DELLA SINDROME DELLE APNEE NOTTURNE
Mauro Lombardo, Annalisa Del Monte
Divisione di Nutrizione Umana, Dipartimento di neuroscienze, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Tor Vergata di Roma.

Si definisce come sindrome da apnea ostruttiva nel sonno (OSAS) il verificarsi di più di cinque episodi di apnea per ora di sonno o di trentacinque episodi per notte; dove per apnea si intende la cessazione del flusso aereo alla bocca e al naso per più di 10 secondi. La soglia di cinque episodi l’ora distingue la normalità dalla patologia, infatti, un numero minimo di episodi apneici si osserva anche nei soggetti normali .
Gastaut e collaboratori descrissero per primi tre tipi di apnea: ostruttiva, centrale e mista. La forma ostruttiva è quella tipica delle OSAS, caratterizzata da una cessazione del passaggio dell’aria e dalla persistenza dei movimenti della parete toracica.
La forma centrale invece è una forma meno comune che interessa bambini che hanno un’immaturità del centro di controllo del respiro o adulti affetti da patologie cerebrovascolari o neuromuscolari o più spesso accompagna il respiro di Cheyne- Stokes. In questo caso la cessazione del flusso aereo è causata dall’abolizione transitoria del drive a tutti i muscoli respiratori, infatti, durante l’apnea non si osservano i movimenti della gabbia toracica che invece sono presenti nella forma ostruttiva.
La forma mista deriva dall’associazione delle altre due: infatti, un paziente affetto da apnee di tipo centrale può presentare anche delle caratteristiche delle vie aeree tali da favorirne il collasso e quindi presentare anche delle forme ostruttive.

EPIDEMIOLOGIA DELL’OSAS
Sono stati eseguiti molti studi epidemiologici al fine di stabilire la prevalenza delle OSAS nella popolazione. I risultati però sono spesso discordanti e comprendono ampi range di valori, a causa dei diversi metodi utilizzati per la diagnosi, della definizione della sindrome cui si fa riferimento e del campione di studio selezionato.
In uno studio condotto in Inghilterra nel 2004 la prevalenza dei soggetti che presentavano un’importante sonnolenza diurna associata alla necessità di utilizzare la C-PAP è stata stimata essere intorno allo 0,5% su una popolazione di media età (48,2 anni) ed un BMI medio di 24.9, mentre raggiungeva l’1,5% in una popolazione costituita da soggetti con un’età media di 52 anni e un BMI di 27.1. Tale valore però aumentava fino al 24% se venivano inclusi nel gruppo dei pazienti affetti da OSAS tutti quei soggetti che avevano più di 5 episodi/ora di apnee o ipopnee durante il sonno descritti con la polisonnografia. Infine i risultati ottenuti considerando le OSAS un’associazione tra più di 5 episodi/ora di apnea o ipopnee e evidenti sintomi diurni stimavano una prevalenza del 4% negli uomini e del 2% nelle donne.
Diversi i risultati ottenuti in altri studi condotti in USA, in questi, infatti, la prevalenza è stata stimata essere tra il 3 e il 28% per le OSAS di grado lieve definite da un AHI > 5 e tra l’1 e il 14% per le OSAS di grado moderato con un AHI >15.

L’obesità, soprattutto quella viscerale, può contribuire allo sviluppo delle apnee attraverso diversi meccanismi .
Nell’obesità grave il diaframma è spinto verso l’alto e questo spostamento è maggiore nella posizione supina, la conseguenza è una minore capacità di contrazione da parte di questo muscolo associata ad una riduzione dei volumi polmonari. Questi fattori potrebbero favorire anche un restringimento della faringe e quindi lo sviluppo delle apnee.
Un’altra ipotesi è che il grasso viscerale comporti un incremento dell’attività dei muscoli respiratori portando alla produzione di una pressione negativa al punto tale da collassare le vie aeree superiori durante la fase inspiratoria.
Infine l’osservazione che la circonferenza del collo fosse uno dei principali fattori di predizione della sindrome ha fatto ipotizzare che il suo sviluppo fosse correlato con la distribuzione del grasso corporeo. Nel 1997 è stato condotto uno studio su 37 pazienti con obesità primaria aventi un BMI medio di 36.8 + 6.8 kg/m2; con l’uso della TC è stata fatta una stima delle aree di tessuto adiposo in alcuni distretti quali testa, torace, addome, avambracci, braccia, cosce e polpacci: l’area di tessuto adiposo viscerale risultava essere maggiore nei 21 pazienti con OSAS rispetto agli altri. Quindi sono stati eseguiti una serie di studi con la risonanza magnetica che hanno attribuito la riduzione del calibro alla presenza di depositi di grasso intorno alle vie aeree, depositi distribuiti in modo prevalente a livello delle pareti laterali.

Figura I- Influenza dell’obesità nello sviluppo delle apnee





CLINICA

La sindrome delle apnee notturne ha un forte impatto sulla qualità e la quantità di vita dei pazienti che ne sono affetti. La mortalità di questi pazienti, infatti, è aumentata rispetto a quella della popolazione generale sia a causa delle complicanze cardiovascolari che la sindrome comporta, essa espone i pazienti ad un alto rischio di eventi acuti, sia a causa di un aumentato rischio di incidenti stradali determinati dall’insorgenza del “colpo di sonno”, frequente in questi pazienti data la scarsa efficienza del riposo notturno .



Anche la qualità di vita è molto compromessa, in quanto i pazienti riferiscono spesso una difficoltà di concentrazione, una riduzione del rendimento lavorativo e una compromissione della loro vita sociale a causa dell’insorgenza di cefalea e depressione.
Alla base dei disturbi presenti nel quadro clinico delle OSAS possono essere identificati principalmente due eventi: le alterazioni della qualità, quantità e struttura del sonno, da cui derivano disturbi di tipo psichiatrico e neurologico; la ricorrenza di periodi di ipossiemia durante il sonno che provocano alterazioni funzionali del sistema respiratorio e cardiocircolatorio.
ALTERAZIONI ENDOCRINE E DEL METABOLISMO
La sindrome delle apnee notturne sembra avere un impatto importante anche sulle funzioni metaboliche, si è visto, infatti, che i pazienti affetti da questa patologia hanno un rischio di sviluppare insulino-resistenza e intolleranza glucidica maggiore rispetto ai pazienti esclusivamente obesi .



In uno studio francese condotto su 494 pazienti, si è osservata una maggiore prevalenza di diabete tipo-2 e di intolleranza al glucosio (IGT) nei pazienti con OSAS rispetto al gruppo di controllo. Da questo studio è risultata una correlazione tra la glicemia misurata dopo carico di glucosio, la sensibilità all’insulina e la gravità delle OSAS, espressa in termini di AHI.
Le ipotesi sulle possibili cause alla base delle alterazioni del metabolismo glucidico sono molteplici. Dionne e collaboratori hanno suggerito che l’ipossia possa agire determinando una riduzione della produzione di ATP nelle beta cellule del pancreas. Invece dai risultati ottenuti in studi su animali l’insulino-resistenza sarebbe determinata da una ridotta responsività dei recettori insulinici all’azione dell’ormone e ad una ridotta attività della tirosin-chinasi durante l’ipossia. Il ruolo determinante dell’ipossia è stato confermato anche da un altro studio in cui si è trovata una stretta correlazione tra il grado di ipossia e la sensibilità insulinica.
Si è ipotizzato che anche l’attività del sistema simpatico, alterata nei pazienti affetti da OSAS durante la notte, potesse facilitare lo sviluppo dell’intolleranza al glucosio e l’insulino-resistenza.
L’ipotesi più recente riguarda le alterazioni dei livelli di leptina, un ormone prodotto dal tessuto adiposo che ha un importante ruolo nel regolare l’assunzione di cibo. Gli obesi presentano solitamente alti livelli di questo ormone a causa di una leptino-resistenza. I soggetti affetti da OSAS presentano addirittura dei livelli di leptina più elevati rispetto ai soggetti obesi, indipendentemente dalla massa grassa.


La leptina potrebbe favorire sia le alterazioni metaboliche specialmente per quanto concerne l’insulino-resistenza, sia dall’altra potrebbe favorire lo sviluppo delle apnee, infatti, in alcuni studi condotti su animali si è visto che la leptina previene la depressione respiratoria e che una sua carenza può indurre un’ipoventilazione.
Oltre alle alterazioni degli ormoni coinvolti nel controllo del metabolismo glucidico sono state riscontrati nei pazienti con OSAS alterati livelli di quelli dell’asse ipotalamico-ipofisario.
Uno tra i più studiati è il GH, si è osservato, infatti, che nelle OSAS come nell’obesità si ha una riduzione della produzione di questo ormone associato con normali o bassi livelli di IGF-1.



In uno studio più recente si è visto che nei pazienti affetti da OSAS si ha anche una ridotta sensibilità periferica all’azione del GH.
Inoltre la produzione di ACTH in risposta al CRH risulta aumentata, in maniera maggiore che nei soggetti obesi . E’ stato ipotizzato che le alterazioni sia del GH che dell’ACTH sono da riferire all’ipossia o alla frammentazione del sonno, infatti, dopo tre mesi di trattamento con C-PAP i valori tornano nella norma anche senza un evidente calo ponderale. Le alterazioni che riguardano gli altri ormoni del sistema ipotalamico-ipofisario hanno riportato risultati discordanti e non ancora certi, ma è stata riscontrata una riduzione dei livelli di ormoni tiroidei, di LH, di testosterone e di aldosterone e cortisolo in molti dei pazienti affetti da OSAS.
Infine le OSAS possono essere considerate un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della sindrome metabolica. In uno studio condotto su 104 pazienti, di cui 61 affetti da OSAS sono stati misurati la glicemia, l’insulinemia, i lipidi plasmatici e i valori pressori. Da questo studio è emerso che i pazienti affetti da OSAS presentano livelli di pressione più alti, un’elevata concentrazione di insulina e trigliceridi, un aumento delle LDL e una riduzione delle HDL indipendentemente dall’obesità. Inoltre è stato stimato che la sindrome metabolica è 9.1 volte più frequente nei soggetti con OSAS rispetto agli obesi.
























Riteniamo interessante proporre qui uno studio eseguito dagli autori inerente alla valutazione del metabolismo a riposo, della composizione corporea e dei referti polisonnografici in pazienti obesi affetti da OSAS.


VARIAZIONE DEI REFERTI CALORIMETRICI IN PAZIENTI OBESI AFFETTI DA OSAS SOTTOPOSTI A TERAPIA DIETETICA E COMPORTAMENTALE
L’obesità è una condizione molto frequente nei soggetti affetti da apnee notturne, ed è stato dimostrato che l’incremento del BMI di una deviazione standard comporta un aumento del rischio di sviluppare OSAS di quattro volte. Se da una parte l’obesità sembra avere un forte impatto sullo sviluppo delle OSAS, infatti, in molti studi si è riscontrato un netto miglioramento del quadro clinico dopo calo ponderale , dall’altra l’osservazione che i pazienti affetti da OSAS trovano molte difficoltà a perdere peso ha fatto ipotizzare che questa sindrome sia associata a delle alterazioni del metabolismo che potrebbero contribuire allo sviluppo dell’obesità e complicherebbero ulteriormente la sua gestione.
I pazienti affetti da osas, però non hanno un apporto costante di ossigeno ai tessuti, a causa delle desaturazioni che seguono le apnee e potrebbero avere delle alterazioni del metabolismo, in particolare di quello lipidico, in quanto i grassi richiedono una quantità di ossigeno maggiore rispetto agli altri nutrienti per essere ossidati.
Uno studio che avvalora questa ipotesi è quello di Bonanni e collaboratori, i quali partendo dall’osservazione che i pazienti affetti da OSAS si lamentano spesso di un’intolleranza all’attività fisica ed hanno una maggiore suscettibilità all’esercizio , hanno ipotizzato una possibile alterazione del metabolismo muscolare. Un deterioramento del metabolismo del muscolo e una modificazione della concentrazione di lattato durante l’esercizio massimale erano stati già dimostrati in uno studio precedente. Mentre inizialmente l’iperproduzione di lattato era stata attribuita ad un’alterazione del sistema nervoso simpatico, in quanto la stimolazione adrenergica della glicogenolisi muscolare rappresenta uno dei fattori più importanti nella sua formazione, in accordo con alcuni studi che avevano confermato dei livelli più alti di epinefrina e norepinefrina nei soggetti con OSAS durante l’esercizio, successivamente tale ipotesi fu smentita in quanto la quantità di lattato prodotta non correlava con i livelli di catecolamine. E’ stato ipotizzato quindi che l’aumentata produzione e la diminuita rimozione del lattato siano dovute principalmente ad un difetto del metabolismo ossidativo nei muscoli dei soggetti affetti da OSAS, a causa dell’adattamento di questi tessuti all’ipossiemia notturna cronica. Tali alterazioni inoltre potrebbero spiegare le modificazioni mitocondriali delle miofibre scheletriche, simili a quelli che si riscontrano nei soggetti esposti ad un’ipossia cronica a causa dell’altitudine, e in parte anche l’aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno nei neutrofili di questi pazienti.
In conclusione questi dati farebbero ipotizzare che la sindrome delle apnee notturne possa avere un impatto tale sul metabolismo da rendere ancora più difficoltoso il calo ponderale.
Diverse le conclusioni di Stenlof e collaboratori , i quali hanno condotto uno studio su 11 pazienti misurando il metabolismo prima e dopo trattamento con C-PAP. Da questo studio, infatti, è emerso un dispendio energetico più elevato, in particolare durante il sonno, nei pazienti affetti da OSAS prima della terapia e una sua normalizzazione dopo il trattamento.
Lo scopo del nostro studio è di valutare attraverso l’utilizzo della calorimetria indiretta il metabolismo basale dei pazienti prima e dopo calo ponderale, anche in relazione alla modificazione di altri parametri, quali il quoziente respiratorio, la composizione corporea, i valori antropoplicometrici e i reperti polisonnografici.

PAZIENTI E METODI
Tra i pazienti afferenti al Day Hospital di Neurofisiopatologia del Policlinico Tor Vergata sono stati selezionati 16 pazienti, di cui 12 maschi e 4 femmine, con un BMI > 25 e con diagnosi polisonnografica di sindrome delle apnee notturne da lieve a grave.
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti portatori di patologie endocrine e dismetaboliche, patologie cardiovascolari, disturbi del comportamento alimentare, con malattie infiammatorie croniche e in trattamento farmacologico.
I soggetti così selezionati sono stati sottoposti ad un iter diagnostico di routine presso gli ambulatori di Nutrizione Clinica del Policlinico di Tor Vergata, comprendente un accurato esame anamnestico, con particolare attenzione all’anamnesi alimentare e l’esecuzione di alcune indagini ematochimiche. Gli esami ematochimici sono stati richiesti con il fine di valutare lo stato generale del paziente (emocromo completo; elettroliti ematici quali Na, K, Ca, Mg, P; sideremia, ferritina e transferrina), lo stato metabolico (glicemia, insulinemia, Hb1Ac, trigliceridi e colesterolo totale e frazionato), la funzione epatica (GOT, GPT e gamma-GT) e la funzione renale (creatinina, azotemia, uricemia e protidogramma).
Prima di iniziare una terapia dietetico-comportamentale i pazienti sono stati sottoposti ad una valutazione del dispendio energetico e della composizione corporea.
Dopo essere stati sottoposti a queste indagini i pazienti hanno seguito una terapia dietetico-comportamentale per un periodo di circa tre mesi, con la formulazione di un piano dietoterapico personalizzato.
E’ stata utilizzata una dieta ipocalorica e normocomposta, costituita per il 55% da carboidrati per lo più a basso indice glicemico, per il 30% da grassi e per il restante 15% da proteine, con l’aggiunta di almeno 30 g/die di fibre. La nota peculiare era rappresentata dal fatto che in ogni pasto della giornata dovevano essere presenti tutti i macronutrienti contemporaneamente. Attraverso uno specifico equilibrio tra i macronutrienti di ogni pasto, configurabile come un rapporto numerico tra proteine e carboidrati intorno a 0,75, ottenibile associando 4 g di carboidrati ad ogni 3 g di proteine, si raggiunge infatti un controllo dell’equilibrio ormonale, sia a livello dei valori di insulina e glucagone sia per quanto riguarda gli ormoni autocrini e paracrini. Nell’ambito dell’obesità questo controllo ormonale attraverso il cibo si tradurrebbe in un controllo della velocità di assimilazione di proteine e carboidrati e in un’ottimizzazione dell’utilizzo dei lipidi. Secondo i presupposti teorici di questa dieta, l’attivazione dell’utilizzo dei grassi di riserva permetterebbe di ridurre l’apporto calorico esterno.
La terapia comportamentale associata alla dieta aveva il fine di ottenere un cambiamento delle abitudini di vita, in modo da favorire il calo ponderale e soprattutto mantenerlo. Lo scopo di tale terapia era quello di ridurre la sedentarietà e garantire un’attività fisica di tipo aerobico e di intensità moderata per almeno due volte la settimana.
In ultimo sono stati distribuiti prima del trattamento dietetico i questionari della Standford Sleepiness Scale, con una rivalutazione al termine della terapia.


RISULTATI
Dei 16 pazienti selezionati 11 hanno completato lo studio. Il confronto tra le mediane delle variabili per le due rilevazioni del gruppo di pazienti che ha completato il protocollo mostra delle variazioni significative per quanto riguarda il peso (p= 0.001), il BMI (p= 0.001) e la circonferenza del collo (p= 0.003) che risultano ridotti.
E’ risultato ridotto in modo significativo anche il punteggio della Standford Sleepiness Scale (p= 0.003), la quantità di massa grassa (0.036), il metabolismo basale (p=0.008) e il metabolismo basale in rapporto alla massa magra (P=0.008).
Non si sono riscontrate invece variazioni significative della quantità di acqua totale ed intracellulare, dei valori di pressione arteriosa e del quoziente respiratorio.
E’ risultata inoltre un’associazione significativa tra il peso e la circonferenza del collo (0.668; p= 0.025), tra il peso e il punteggio dello Standford Sleepiness Scale (0.841; p=0.001) e tra il metabolismo basale e la quantità di massa grassa (-0.69; p=0.019).

DISCUSSIONE
I risultati del nostro studio, in accordo con i precedenti lavori, confermano l’importanza del calo ponderale nella terapia delle OSAS.
Tutti i pazienti, infatti, hanno mostrato una significativa associazione tra il peso e la circonferenza del collo, in particolare i pazienti che hanno perso molto peso hanno avuto un’importante variazione: il caso 5 che ha avuto un calo ponderale di 22.4 Kg è passato da una circonferenza collo di 50.6 cm a 46 cm, quindi con una variazione di 4.6 cm, mentre il caso 8 che ha perso solo 2.6 Kg ha mostrato una variazione della circonferenza collo di 0.3 cm. La variazione della circonferenza del collo può essere ritenuta un importante indice di miglioramento, come è emerso da precedenti studi, in quanto uno dei principali elementi patogenetici delle apnee è costituito dalla deposizione di tessuto adiposo intorno alle vie aeree superiori. Questo dato è stato confermato anche nel nostro studio, in quanto la riduzione della circonferenza collo si è associata positivamente al punteggio della Standford Sleepiness Scale, un indicatore della qualità della vita del paziente. I risultati del questionario hanno mostrato, infatti, la riduzione media di 1 punto dopo calo ponderale, soprattutto in associazione alla circonferenza collo.

Figura 7- Regressione lineare multivariata (Δ collo/Δ SSS).


Per quanto riguarda i dati calorimetrici i risultati mostrano una riduzione mediana del metabolismo basale di circa 400 Kcal dopo il trattamento dietetico, nonostante nella BIA non sia emersa una significativa variazione della massa magra(figura 8). Questo dato potrebbe essere interpretato da una parte come una semplice risposta dell’organismo ad una dieta ipocalorica, dall’altra potrebbe avvalorare l’ipotesi di Stenlof e collaboratori, secondo i quali i pazienti affetti da OSAS mostrano un dispendio energetico a riposo più elevato, che si riduce con il miglioramento della sindrome.






Figura 8- Variazioni del peso (p= 0.001) e del metabolismo (p=0.008) dopo terapia dietetico-comportamentale


Il quoziente respiratorio invece non ha mostrato significative variazioni, restando intorno ad un valore di 0.8 e non riducendosi come ci si poteva aspettare per il miglioramento dell’ossidazione lipidica.
In realtà questo risultato potrebbe essere alterato da un falso valore di partenza del QR dovuto alla particolarità della sindrome delle apnee notturne: infatti nella posizione supina, quale è quella che il paziente assume durante la calorimetria, si può avere un collasso delle vie aeree e quindi il manifestarsi di episodi di apnee ed ipoapnee, che si traducono in un’ipoventilazione. Dato che il QR rappresenta il rapporto tra anidride carbonica ed ossigeno, è evidente come l’ipoventilazione agisca riducendolo in modo fittizio. Si può quindi ipotizzare che l’eventuale miglioramento dell’ossidazione lipidica, che si traduce in una riduzione del QR, sia coperto da un miglioramento della respirazione, dovuto alla perdita di peso, che porta ad un aumento del QR e che il risultato dei due effetti sia proprio quello della non variazione del QR. Infatti, se si valuta il QR per singolo paziente si osserva che in 5 degli 11 soggetti c’è stato addirittura un aumento, probabilmente a causa di una prevalenza del meccanismo respiratorio, mentre in 4 pazienti si è ridotto, in quanto è prevalso l’effetto del miglioramento del metabolismo lipidico e in due pazienti non si è modificato figura 9).

Figura 9- Variazioni del QR in ciascun paziente.



CONCLUSIONI
L’entità del campione selezionato e il breve tempo di follow-up non permettono di giungere a delle conclusioni definitive, tuttavia da questo studio sono emersi alcuni dati interessanti.
Innanzitutto si è osservata un’importante associazione tra peso e sintomatologia valutata con lo Standford Sleepiness Scale, soprattutto in relazione alla circonferenza del collo, a conferma dell’ipotesi secondo cui uno dei principali fattori patogenetici delle apnee notturne negli obesi sia la deposizione di tessuto adiposo intorno alle vie aeree superiori.
Inoltre, sebbene il metabolismo basale dei pazienti si sia ridotto dopo la terapia dietetica, la non riduzione del quoziente respiratorio ha aperto nuovi quesiti sulle eventuali modificazioni dell’ossidazione lipidica. Gli episodi di apnea ed ipopnea che i pazienti manifestano durante la calorimetria indiretta, infatti, potrebbero inficiare il risultato e quindi dare dei valori iniziali di QR più bassi di quanto lo fossero in realtà. La calorimetria non si dimostrerebbe quindi efficace nel misurare le variazioni del metabolismo lipidico in questi pazienti, che si tradurrebbero in una riduzione del QR; sono per questo necessari ulteriori studi per valutare se il calo ponderale riducendo il numero delle apnee e quindi le desaturazioni notturne possa anche favorire un miglioramento metabolico.